虫草素

虫草素标识


1951年,Cunningham在蛹虫草中提纯得到一种晶体,命名为虫草素。虫草素在野生冬虫夏草中的含量极微,研究所用的虫草素一般均是从蛹虫草中提取的。有抗病毒、抗肿瘤作用。虫草素作为一种新型的广谱抗菌素,以其特有的抗菌抗病毒活性,已引起全球科技发达国家的高度重视。它能抑制病毒的RNA合成;对枯草杆菌和鸟结核杆菌均有抑制作用;对HIV-I型病毒也有杀伤作用;尤其对多种实体恶性肿瘤有很强的抑制作用。因此,将其作为一种用途广泛的新药来开发是必然的趋势。


虫草素学名为3"脱氧腺苷,是从蛹虫草中提取出来的一种天然生物活性物质。虫草素的分子式为CsHyON,相对分子质量为251.25,能溶于水,乙醇,虫草素为含氮配糖体的核酸衔生物,属嘌呤类生物碱。虫草素是一种核甙类新药.20 世纪70 年代被发现有抑制肿瘤、抗疟原虫和抑制mRNA 翻译的作用:20 世纪90 年代研究发现,添加腺甙脱氨酶(adenosine dea minase,ADA)抑制剂对其抗肿瘤活性的表达起着重要作用。它能干扰基因细胞RNA 和DNA 的合成,抑制癌细胞等不正常细胞的分裂,并能作为区别细胞中不同的RNA 聚合酶的工具;同时,虫草素还表现出极强的抗真菌、抗HIV- I 型病毒和选择性抑制梭菌的活性,引起医药学界的高度重视,它在美国作为抗癌、抗病毒新药已经进人三期临末床。


虫草为我国名贵中药,是一类极具保健功能的大型药用真菌,隶属于真菌界、真菌门、子囊菌亚门、核菌纲、肉座菌目、麦角菌科。近代大量文献报道虫草可产多种活性物质,其中虫草素由于其广泛的生物活性,已引起世界范围内的普遍关注。虫草素,即3’ -脱氧腺苷( 3’ -deox yadenosine)为含氮配糖体的核酸衍生物,属嘌呤类生物碱,是一种核苷类抗生素。分子式为C10 H13N5O3 ,相对分子质量为251,熔点为230~231℃,溶于水、热乙醇和甲醇,不溶于苯、乙醚和氯仿,紫外光的最大吸收波长为259 nm[1]。一直以来,国内外学者对虫草素的药理作用和产品开发研究表现出极高的兴趣,下面对其药理作用和产品开发状况做一综述。

 


虫草素的药理作用

 虫草素分子式


1951年, Cuning ham等[2]观察到被蛹虫草寄生的昆虫组织不易腐烂,随后从中分离出虫草素。此后,科研工作者对虫草素的药理活性进行了不断的研究。到目前为止,国内外

学者报道了虫草素多种药理作用,主要有抑制微生物生长(真菌、细菌和病毒)、抗瘤、免疫调节、抗炎等几个方面。


1. 1 抑制微生物生长:

虫草素是一种核苷类抗菌素,其对真菌、细菌和病毒等微生物的抑制作用已有大量报道。Suge r等[3]研究了其对侵入型念珠菌的抗真菌活性。首先用脱氧放线菌酮等腺苷脱氨酶抑制剂防止其被脱氨基化,否则其会转变为3’ -脱氧肌苷,失去生物活性。实验表明虫草素显示了很强的抗真菌活性,用腺苷脱氨基酶抑制剂和虫草素同时经腹腔注射可延长小鼠存活时间和降低小鼠肾脏中的C FU( co lony fo rming unit )。虫草素和其他相关化合物可能为抗真菌药物的发现提供了新的途径。此外, Cuning ham等[2]报道它对45株枯草杆菌中的43株有抑制作用。1952年,郑藻杰等[4]观察到,它能抑制链球菌、鼻疽杆菌、炭疽杆菌、猪出血性败血症杆菌及葡萄球菌等病原菌的长。同时,虫草素还表现出抗HIV-Ⅰ型病毒[5]和选择性抑制梭菌属细菌活性[6 ]。

 

1. 2 抗肿瘤作用:

早在20世纪70年代就已发现虫草素具有抗肿瘤作用。虫草素对艾氏腹水癌、人鼻咽癌KB细胞和人宫颈癌HeLa细胞等皆具有明显的抑制作用[7] ,对KB细胞的最低致毒质量浓度为10~25μg /m L。Na kamura等[8]报道虫草素通过激发肿瘤细胞中腺嘌呤核苷A3受体,可以抑制小鼠B16-BL6黑素瘤细胞和Lew is肺癌细胞的生长。有关虫草素抗肿瘤的机制, Jagg er曾推测有3种可能:首先,其具有一个游离的羟基,该羟基可以渗入到瘤细胞DNA中发生作用;其次,抑制核苷或核苷酸磷酸化生成二磷酸盐和三磷酸盐的衍生物,从而抑制肿瘤细胞核酸的合成;最后,可能阻断次黄嘌呤核苷酸胺化成鸟苷酸[9]。据汪洪报道[7] ,肿瘤细胞的生长繁殖需要大量腺苷,虫草素与腺苷的结构非常相似,因生物识别错误,虫草素代替腺苷参与肿瘤细胞代谢过程。彭俊峰等[10 ]利用紫外光谱及以溴化乙锭( ethidiumbromide, EB)为荧光探针,研究了它与小牛胸腺DN A的作用机制。讨论了不同质量浓度虫草素与DNA作用的紫外光谱、荧光光谱及磷酸盐对荧光的猝灭作用。从紫外光谱图上可看出DNA发生了明显的增减色效应并有轻微的红移现象,说明虫草素可能以其腺嘌呤碱基嵌入到DN A双螺旋碱基对间。DNA的荧光光谱先是增强然后减弱,最终伴随轻微的蓝移,进一步表明了虫草素可能插入DN A双螺旋碱基对间。同时磷酸盐的猝灭作用说明它与DNA的磷酸基团也能发生作用,最后通过Scatcha rd方程做图证明:虫草素与DN A可能存在两种作用方式,即插入方式和与DNA的磷酸基团结合。Yashikawa等[11 ]研究了虫草素对小鼠的抗肿瘤活性。在小鼠的右后足足跖SC接种1× 106个B16-BL6恶性黑素瘤细胞,两周后称量其原发肿瘤肿块,从注射黑素瘤细胞那天起,连续两周, po给予质量浓度分别为0、5、15 mg /( kg· d)的虫草素,结果显示,给予15 mg /( kg· d)其的小鼠与对照组相比,原发肿瘤肿块的湿重降低了36% ,且体重不减轻,也没有系统毒性。在小鼠的大腿部位注入B16-BL6黑素瘤细胞,同样给予浓度为15 mg /( kg· d)的虫草素两个星期,观察发现它抑制了黑素瘤细胞的生长。以上结果表明, po给予小鼠虫草素可以抑制黑素瘤细胞的生长且没有副作用。为了研究虫草素的抗肿瘤机制, Nakamur a等[12]研究了它对侵入型B16-BL6恶性黑素瘤细胞的抗转移作用,研究发现,虫草素通过抑制小鼠黑素瘤细胞的扩散,表现出抗转移作用。吴洪臻等[13]用低剂量[30 mg /( kg· d) , 9 d ]和中剂量[60 mg /( kg· d) , 9 d ]虫草素及环磷酰胺[ 20 mg /( kg· d) , 9d ]对昆明小鼠的S180瘤细胞进行试验,抑瘤率仅分别为45. 72%、49. 11%和55. 91% ,三者的治疗效果都不甚理想。若将虫草菌素与环磷酰胺两者联合使用,它们对S180瘤细胞的抑瘤率就可提高到88. 55%。由此可见,虫草素可增强环磷酰胺的抗癌作用,作为临床抗肿瘤药物的辅助药有研究应用价值。

 

1. 3 免疫调节作用:

李婧等[14]研究了国产虫草素抗小鼠迟发型超敏反应的作用及其免疫机制。以2, 4-二硝基氯苯致昆明种小鼠皮肤过敏,制成迟发型超敏反应模型,以国产虫草素溶液作为实验组,分为两个剂量组( 12、16 mg /kg ) ,以生理盐水为阴性对照组,所有溶液均为间隔24 h重复ip给药。结果表明,其以24 h间隔ip给药后,可能通过其他免疫调节作用对迟发型超敏反应引起的小鼠接触性皮炎发挥明显的抑制效应。该效应与药剂量有关,同时对脾脏组织未见明显毒性作用。De Jong等[15]发现成熟树突状细胞在虫草素作用下能

诱导调节性T细胞( r egulato ry T cell, Treg )增殖。近年研究发现Tr eg在诱导免疫耐受和免疫调节过程中发挥重要作用,因而虫草素有可能间接通过Tr eg的作用治疗自身免疫性疾病和诱导移植物耐受。研究资料显示,诱导凋亡往往伴随着聚腺苷酸聚合酶和其他参与m RN A成熟的蛋白质参与的独特调节。Zhou等[16]进行的体外实验证实虫草素能明显促进人外周单核细胞IL-10的分泌和IL-10 m RNA的表达,同时对诱导产生IL-2的植物血球凝集素和外周血液单核细胞的扩增有抑制作用。IL-10能强烈抑制Th1型淋巴细胞和单核细胞,从而能使机体免于过度的免疫病理损伤,它可以通过增强IL-10的作用对自身进行免疫性调节。以上结果表明,虫草素具有免疫自身调节作用。对它进一步研究,很可能为新免疫调节药物的开发提供一条新的途径。

 

1. 4 抗炎作用:

Kim 等[17]研究了虫草素对脂多糖诱导的炎症的抑制作用。检测了发现在脂多糖激活的RAW264. 7巨噬细胞中,蛹虫草的丁醇组分抑制了NO产物,且经高效液相色谱鉴定蛹虫草丁醇组分的主要成分是虫草素。为了研究它抑制NO产物和诱导NO合酶表达的机制, Kim等检测了巨噬细胞中AKT和MAP激酶的活性,在剂量依赖模式中,虫草素能显著抑制巨噬细胞中AKT和p38的磷酸化;并且,其还可以抑制TNF-α的表达,κB-α的磷酸化以及N F-κB的易位;经虫草素处理过的RAW264. 7巨噬细胞,COX-2的表达和NO合酶的诱导明显得到了抑制。结果表明,它可以通过对NO合酶和COX-2基因表达负调控以及对N F-κB活性、AKT和p38磷酸化的抑制来拮抗NO产物的生成。因此,其很可能为由炎症引起的相关紊乱提供一种潜在的治疗途径。

 

1. 5 其他作用:

Bellomcik等研究报道,虫草素对尖音库蚊、埃及伊蚊和另一种伊蚊的幼虫有明显致死作用。对白纹伊蚊进行组织培养的结果表明,它的作用机制是引起核变性和细胞质崩解[1]。Ro ttenberg等[18 ]通过小鼠模型,研究了它对锥虫病的治疗效果,结果表明虫草素和腺苷脱氨基酶抑制剂联用对患有锥虫病的小鼠表现出很好的治疗效果,认为其在治疗非洲人类锥虫病方面将发挥重要作用。


注明:部分文字来自网络及论文,如有版权请联系我们